Die Erzeugung und Selektion von Antikörper-produzierenden Hybridomzellen ist zeitraubend und arbeitsintensiv. Jeder Hybridom-Klon muss einzeln aufgezogen und getestet werden, und viele der so erzeugten Zellinien sind instabil und verlieren mit der Zeit die Fähigkeit, Antikörper zu produzieren.

Es wurde deshalb nach Methoden gesucht, die Selektion von Antikörpern zu vereinfachen, indem die Selektion erst nach der Klonierung durchgeführt wird.

Aus einem Gemisch von B-Zellen werden eine Vielzahl unterschiedlicher VL- und VH-Domänen kloniert (Antikörper-Bibliothek), und aus dieser Bibliothek gezielt funktionelle Fragmente isoliert. Mit den in den folgenden Dias gezeigten Methoden lassen sich in einem einzigen Experiment Milliarden verschiedener Fragmente testen, und daraus die am besten funktionierenden Fragmente isolieren und charakterisieren.

In einem weiteren Schritt wurden die natürlichen Antikörperbibliotheken ersetzt durch einige wenige synthetische Gerüste, die in den an der Antigen-Bindung beteiligten Stellen gezielt mutiert werden können. Diese künstlichen Bibliotheken haben den Vorteil, dass sie über mehrere Runden hinweg immer wieder verändert und selektioniert werden können, um einmal gefundene Antikörper weiter zu verbessern.